Nostan blogissani esiin lääkkeitä, jotka ovat kukin omalla tavallaan osoitus sitkeistä ongelmista lääketieteen ja lääkevalvonnan toimintatavoissa. Monet näistä lääkkeistä ovat sellaisia, joita käyttääkseen ei tarvitse olla erityisen sairas, ja lähes kuka tahansa meistä voi saada sellaista joko reseptillä tai ilman. Meflokiini (Lariam) on malarialääke ja terveetkin ihmiset syövät sitä malarian ehkäisyyn. Sen historia on erikoisuudessaan oman jutun arvoinen.
Käsittelin aiemmin mahalääke esomepratsolia (Nexium), mutta meflokiinin tapauksessa hämmästelyn aiheena on lääketurvallisuus tavanomaista erikoisemmilla piirteillä maustettuna. Malaria on vakava sairaus, jonka hoitamiseen tarkoitetuilta lääkkeiltä pitää hyväksyä myös haittavaikutuksia, mutta estolääkkeiden suhteen asetelma on mutkikkaampi. Tällöin lääkkeiden käyttäjät ovat oletusarvoisesti terveitä, joten millainen vakavien haittojen riski on hyväksyttävä?
Vain vangeille ja sotilaille
Ollessani suorittamassa asepalvelusta sain useamman kerran nauttia sissimuonapakkauksien antimista. Pakkauksessa oli muun säilyvän syötävän lisäksi myös näkkileipää. Paketin kyljessä oli teksti: ”vain vangeille ja sotilaille”. Teksti herätti kysymyksiä siitä miksei kyseistä näkkileipää saa antaa muille. Oliko se niin hyvää, niin huonoa vai sisälsikö se ”täsmäravintoaineita”, joita vain vangit ja sotilaat tarvitsevat?
Meflokiinin historiaa avataan muun muassa artikkelissa ”A lesson learnt: the rise and fall of Lariam and Halfan”. Yhdysvaltojen sotilasvoimilla oli Vietnamissa malariaongelma, johon armeijan tutkimuskeskus alkoi kehittää lääkkeitä. Asiaan pistettiin paljon paukkuja, mukana oli jos jonkinlaista toimijaa ja lukemattomien kokeilujen jälkeen kehitettiin meflokiini. Ensimmäiset kliiniset tutkimukset tehtiin vangeilla ja sen jälkeen alettiin testata sotilailla.
Lääkkeen kaupallistaminen jäi lääkeyhtiöiden (F. Hoffmann-La Roche ja Smith Kline Beecham) tehtäväksi, koska Yhdysvaltain armeijalla ei ollut mahdollisuutta osallistua kaupalliseen toimintaan. Satunnaistettuja kolmosvaiheen tutkimuksia lääkkeen siedettävyyden varmistamiseksi ei tehty ollenkaan terveillä koehenkilöillä. Lääkeyhtiöt eivät myöskään selvittäneet kunnolla miten meflokiini sopii yhteen muiden lääkkeiden kanssa.
Meflokiini sai myyntiluvan ripeällä aikataululla vuonna 1989 ja tuli myyntiin nimellä Lariam. Ensimmäiset satunnaistetut tutkimukset terveillä vapaaehtoisilla tehtiin vasta 2000-luvun alussa, ja tulokset eivät vastanneet sitä millä perusteella lääke sai myyntiluvan.
Meflokiini ja haittavaikutukset
Lariamin neurotoksiset, eli hermostolle myrkylliset, vaikutukset alkoivat paljastua heti ensimmäisinä kuukausina myyntiluvan saamisen jälkeen. Lariamin raportoitiin aiheuttavan muun muassa unihäiriöitä, psykooseja, itsemurha-ajatuksia, masennusta ja ahdistuneisuutta.
Alalle tyypilliseen tapaan ne kiellettiin ja lääkkeen turvallisuuden epäilemisen sijaan keksittiin kaikenlaisia meriselityksiä: matkustuksen aiheuttama stressi, matkalla saadut sairaudet, aiemmin piilossa pysyneen psyykkisen sairauden puhkeaminen, joukkohysteria jne.
Seuraavan kahden vuosikymmenen aikana vakavia haittavaikutustapauksia kertyi lisää ja lisää, ja lääkkeen turvallisuutta alettiin hiljakseen kyseenalaistamaan. Silti vielä 2000-luvun alkupuolella monet asiantuntijat (esimerkiksi Yhdysvaltain armeijan tutkimuskeskussa) kielsivät meflokiinin vakavien haittojen yleisyyden, ja virallisissa lääkeselosteissakaan asiaa ei tehty selväksi.
Tällä hetkellä Lariamin lääkeseloste kertoo jo näin:
Meflokiini voi aiheuttaa joillekin potilaille vakavia psyykkisiä häiriöitä.
Lariamista johtuvia haittavaikutuksia voi esiintyä vielä sen käytön lopettamisen jälkeenkin. Pienellä joukolla potilaita on todettu, että masennus, heite- tai kiertohuimaus ja tasapainohäiriöt voivat jatkua vielä kuukausia tai pidempään lääkityksen lopettamisen jälkeen.
Periaatteessa tuo pitää paikkansa, mutta asia on saatu muotoiltua niin, että se vaikuttaa todellista harmittomammalta.
Yhdysvaltain FDA:n versio ei kaunistele:
Neurologic side effects can occur at any time during drug use, and can last for months to years after the drug is stopped or can be permanent
Hidastelun seuraukset
Lääketurvallisuuden varmistaminen lääkkeen myyntiluvan jälkeen on todella hidasta ja vaikeaa, mitä käsittelin jutussani lääkehoidon heikosta turvallisuuskulttuurista. Meflokiinin tapauksessa ongelmien juurisyy on erittäin puutteellinen tutkimus, mistä huolimatta lääke sai myyntiluvan, ja tunnetusti sen jälkeen uudet haittavaikutukset voi pitkään kuitata ”ei ole tutkimusnäyttöä” kortilla.
Jos lääke on testattu lähinnä vangeilla ja sotilailla, on vaikea uskoa että sen turvallisuudesta tavallisten ihmisten suhteen saadaan siten selkeää käsitystä. Etenkään sotilaiden tapauksessa lääkkeiden käyttö ei ole oikeasti vapaaehtoista, eikä voida olettaa että psyykkisiä haittoja raportoidaan helposti, koska sillä katsotaan herkästi olevan vaikutus palveluskelpoisuuteen.
Maailmalla on lukemattomia tapauksia, joissa sotilaat vaativat yksin tai yhdessä oikeutta kärsimystensä vuoksi. Nykypäivänä harva maa enää käyttää meflokiiniä ensisijaisena malarianestolääkkeenä sotilailleen.
Todista se
Vaikka meflokiiniin suhtaudutaan nykyään varauksella ja lääkeselosteissa mainitaan vakavat pitkäaikaishaitat, on niitä haittoja silti helppo vähätellä. On helppo sanoa että psyykkisille ja neurologisille ongelmille voi olla kymmeniä muita syitä. Se tietysti pitää paikkansa että lääke ei ole automaattisesti syyllinen oireisiin, eli ajallinen yhteys ei riitä. Silti tämänkaltaisten oireiden tapauksessa liian helposti oletetaan syyn olevan jokin muu kuin lääke, vaikka kaikkia vaikutusmekanismeja ei tunnettaisi.
Jos sen sijaan haittavaikutuksena on jokin helposti objektiivisesti todennettavissa oleva elimellinen haitta, ei haittavaikutuksen myöntäminen ja lääketurvallisuustietojen päivittäminen ole niin vastahakoista. Fimean jutussa koskien markkinoilta poistettuja lääkeaineita on listattu myös poistamisen syyt. Aineita on listattu 22 ja ylivoimainen enemmistö syistä koskee selkeästi osoitettavissa olevia sydän-, maksa- ja ihohaittoja, joita harvoin tulee yhtäkkiä itsestään. Niitä on vaikea kiistää ja naiivisti olettaa syyn olevan jokin muu.
On perin eriskummallista miten todistusvastuu kääntyy lääketurvallisuudessa nurinpäin. Lääkeyhtiölle riittää myyntiluvan saamiseen että sen omien tutkimusten mukaan lääkkeestä on jonkinlaista hyötyä (eikä suhteessa liikaa haittaa) useimmille ihmisille. Suppeilla tutkimuksilla ei voida mitenkään saada selville harvinaisia haittoja, mutta silti myyntiluvan saamisen jälkeen oletus on, että lääke on turvallinen, eli käytännössä lääkkeen käyttäjien pitää todistaa uudet haitat.
Se on tolkuttoman hidasta koska lääkärit, lääkevalvontaviranomaiset ja teollisuus vetävät automaattisesti ”ei tätä mainita lääkkeen haittavaikutuksissa”, ”todista se” tai ”ei tarpeeksi näyttöä” -kortin. Lääkkeen turvallisuus käytännössä siis todistetaan sillä ettei turvallisuutta ole tutkittu kunnolla. Pidetään pää puskassa ja luullaan ettei ongelmia ole kun ei ole mitään nähty. Millä muulla teollisuuden alalla tämä kävisi päinsä?
Vaikea yhtälö
Miten hyöty-riskisuhteen voi arvoida oikein jos kaikkia haittoja, niiden kestoa ja niiden todennäköisyyttä ei tiedetä kunnolla? Jos kyseessä on vakava sairaus, pitää lääkkeeltä hyväksyä enemmän haittoja. Entä sitten kun kyseessä on vain vakavan sairauden esto? Lääkettä siis annetaan terveille henkilöille etteivät nämä mahdollisesti saisi tiettyä sairautta.
Turistin tapauksessa asia on suht selkeä, koska kyse on täysin vapaaehtoisesta toiminnasta. Työmatkaajan kohdalla tilanne on hankalampi, koska vaikka työntekijä periaatteessa voisikin kieltäytyä lähtemästä malaria-alueelle, ei se tarkoita että työnantaja katsoisi sitä hyvällä.
Sotilaiden kohdalla valinnanvaraa on vielä vähemmän. Varsinkaan menneisyydessä sotilaille ei ole jaettu lääkeselosteita eikä farmaseutti ole ollut pitämässä kädestä kiinni. Yhdysvaltain armeija syötti sotilailleen siprofloksasiinia (fluorokinoloniantibiootti) Persianlahden sodan aikana 1990-luvun alussa pernaruttoa pelätessään. Sotilaat eivät tienneet mitä tabletit olivat ja mihin tarkoitukseen. Ne vaan piti syödä koska käskettiin.
Nykyään on epäilyjä että fluorokinolonien laajamittainen käyttö voisi olla yksi selitys ns. Persianlahden sodan syndroomalle, jonka oireet muistuttavat nyttemmin myönnettyjä fluorokinolonien pitkäaikaishaittoja, joista kirjoitin aiemmin. Yhdysvaltain FDA hyväksyi siprofloksasiinin pernaruton ehkäisyyn vasta vuonna 2000. Meflokiini kuuluu fluorokinolonien kanssa samaan kinoliinien ryhmään, eli ”suvusta” löytyy muitakin lääkkeitä, joiden kaikkia vaikutusmekanismeja ei tunneta riittävän hyvin.
Kohti parempaako?
Lääkkeen käyttäjällä on myös vastuunsa. Malaria on vakava sairaus, joten estolääkityksen tarve pitää arvioida tapauskohtaisesti ja on syytä miettiä onko pakko ensinkään mennä malaria-alueelle. Kaikilla estolääkkeillä on vakavien haittojen riski, mutta meflokiiniä voi oikeutetusti sanoa pahamaineisimmaksi.
Tämän jutun tarkoitus ei ole demonisoida meflokiinia, koska useimmiten sen käyttäjä selviää ilman vakavia haittoja, vaikka lievemmät haitat ovat yleisiä. Edelleenkään ei tunneta kaikkia mekanismeja millä se aiheuttaa haittoja.
Muihinkin malarianestolääkkeisiin liittyy tietysti riskinsä, mutta meflokiinin aiheuttamia psyykkisiä ja neurologisia ongelmia on helppo vähätellä ja keksiä muita selityksiä. Sama ongelma tosin koskee muitakin lääkkeitä, mutta meflokiini hyväksyttiin ilman kunnollisia tutkimuksia, ja silti niiden haittoja on ollut vaikea myöntää.
Itsekorjautuvuus on yksi tieteen perusasioita, mutta lääketurvallisuudessa se toimii hitaasti, huonosti ja samoja virheitä toistetaan yhä uudelleen. Suhtaudun varauksella siihen että tilanne lääkkeiden osalta muuttuisi radikaalisti, koska lopulta kaupalliset intressit ovat aina etusijalla. Vaikka lääketurvallisuusprosessit ovat nykyään tiukemmat kuin 80-luvulla, on vastaavasti kehitetty ohituskaistatyyppisiä prosesseja, joissa lääke koitetaan saada nopeammin markkinoille, ja lopputulokset eivät usein ole kovinkaan hyviä.
Eräs yhteenveto meflokiinin haittojen tutkimusnäytöstä:
Stuart McCarthy, “Malaria Prevention, Mefloquine Neurotoxicity, Neuropsychiatric Illness, and Risk-Benefit Analysis in the Australian Defence Force,” Journal of Parasitology Research, vol. 2015, Article ID 287651, 23 pages, 2015. https://doi.org/10.1155/2015/287651